庄昶“自幼豪迈不群，博嗜古学，文采过人”。
景泰七年（1456）乡试中举人。
成化二年（1466）中进士，改庶吉士，后授翰林院检讨。当时主考官刘定之、柯潜阅卷时赞叹曰：“江浦何如山川而生斯人耶？”
庄昶喜欢在诗中讲道，为明代中期性气诗派的代表作家。
庄昶对民间疾苦充满同情，他在《端午食赐粽有感》一诗中曾写道：“蓬莱宫中悬艾虎，舟满龙池竞箫鼓。千官晓缀紫宸班，拜向彤墀贺重午。大官角黍菰蒲香，彩绳万缕云霞光。天思敕赐下丹陛，琼筵侑以黄金觞。东南米价高如玉，江淮饿莩千家哭。官河戍卒十万艘，总向天厨挽飞粟。君门大嚼心岂定，谁能持此回凋残。小臣自愧悠悠者，无术救时真素餐。”这首诗通过端午节时，皇宫中觥筹交错、鼓乐升平和江淮一带米贵如玉、饥民遍野的强烈对比，表现了诗人忧国忧民，然而无术回天的复杂心情。
成化三年十一月（公元1467年），明宪宗朱见深不顾国库空缺，边境离乱，拟于元宵节大张灯火，令朝廷文官献诗进赋，歌功颂德，粉饰太平。
庄昶与翰林院编修章懋、黄仲昭一道上《培养圣德疏》，“……今烟火之举，恐非尧舜之道，烟火之诗，恐非仁义之言……”，此举触怒宪宗。宪宗认为他们“以下犯上，大逆不道，实为妄言”，廷杖二十，贬谪为桂阳州判官。章、黄二人也同时被贬。
此前，他们的好友罗伦也因言事被黜，轰动京城，时称“翰林四谏”。由于群臣力谏皇上，为庄昶求情，乃将庄昶改调南京行人司左司副。
成化七年，庄昶父母相继亡故，按封建礼仪“丁忧”，回到原籍浦口。丧除，他不愿再为官，隐居定山二十七年，以诗书自娱，教授生徒。
隐居期间，他生活清贫，洁身自好，有时以野菜充饥，却经常省下钱粮接济贫民。
成化十八年，浦口闹饥荒，庄昶不但自己赈济家乡百姓，还劝有粮者在寺庙中施粥，以救饥民。他从不接受官僚的赠与。庄昶房屋破漏，江苏巡抚王恕欲赠白银十五镒，他拒绝说：“私室可官办乎？”
当时，过往但尚未上任的官吏拜访庄昶，他在别馆接待，已经上任的，他概不接待，因此自号“木斋”。庄昶隐居定山，建有定山草堂，在草堂左右以石堆垒假山，植以青竹数千竿。庄昶自己写道：“予在定山种竹，天峰阁左右各千余竿，有若屏然。每大雪，竹更苍翠，予坐其间，意甚适也……。”草堂旁有天峰阁、半云亭、霁月溪等，还建有春风亭、溪云亭、活水亭、鸢飞鱼跃亭、回海亭、天地一我亭、东顾亭七亭。因在“珍珠”、“卓锡”二泉合流处建“双泉桥”、“活水亭”，庄昶又自号“活水翁”。
明代奉父命从师庄昶的江南四才子之一文征明多次到定山草堂拜访庄昶，曾写下《谒庄先生留宿定山草堂》诗。诗曰：“十亩青松四面山，草堂宛转乱流间。若非清福安能到，百访高贤暂得闲。竹圃氓云秋濯濯，水舂供枕夜潺潺。就中何事独堪羡，国事人非不可关。”
隐居期间，礼部曾多次下文让他回京供职，他弃之不理，以至遭到大学士丘濬的诽谤。
弘治七年（1494），巡抚何鉴亲自入山劝行，才勉强从之。然因丘濬等人的阻挠，乃复为南京行人司副，后擢南京吏部验封司郎中。复出不到2年，因患风疾，再次回到定山。
弘治十二年（1499），张昶病逝，终年62岁。在他去世后，许多地方官民为他请祀“乡贤祠”。嘉靖年间，江浦县建“定山祠”纪念他。
天启初年（1621），被明熹宗追谥为“文节”。
他也是一位著名学者，在继承程朱理学方面有许多见解颇得时人和后人赞同，故有“理学家”之称。留有《定山文集》10卷，收入《四库全书》。